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第一个人类泛基因组草图发布 让“生命天书”更具全球代表性

科技日报实习记者 孙明源。生命天书

5月10日,人类让更国际学术期刊《自然》发表了人类泛基因组参考序列的泛基发布阶段性成果。在三篇相关论文中,因组人类泛基因组参考联盟提出了第一个人类泛基因组参考草图和两个基于该参考图的草图新遗传学研究。

自20世纪末开始以来,具全人类基因组测序一直是球代国际遗传学界最受关注的项目之一。中国人类基因组项目负责人、表性中国科学院院士杨焕明曾表示,生命天书人类基因组项目之所以引人注目,人类让更是泛基发布因为人们对健康的需求。如果能解码复杂的因组DNA序列,人类对进化和医疗的草图理解就会更上一层楼。因此,具全人类基因组被称为“生命天书”。球代

2001年2月12日,国际人类基因组计划首次公布人类基因组图谱和初步分析结果;2003年4月15日,人类基因组序列草图正式公布。在接下来的20年里,人类基因组测序工作不断推进,并不断取得阶段性成果。一些意义重大的阶段性成果被称为“里程碑”。

今年5月发布的第一个人类泛基因组参考草图也是如此“里程碑”的结果。深圳华大生命科学研究院副院长金欣解释说,这一成就的重要意义体现在“泛”字上——这个“泛”草图意味着前所未有的多样性,比原来的参考基因组序列具有更好的全球代表性。

生命科学的“登月计划”只是起点。

基因组测序是遗传学界的一个重要研究方向。许多研究团队围绕不同的目标制定了许多测序计划,其中核心是国际人类基因组计划,该计划于2001年2月12日首次公布了人类基因组图谱和初步分析结果。

人类基因组计划是一项大型跨国科学工程,旨在确定30亿碱基对核苷酸序列,形成人类染色体,绘制人类基因组图谱,识别基因及其序列,达到破译人类遗传信息的最终目的。

该计划于1985年提出,来自美国、英国、法国、德国、日本和中国六国的2000多名科学家共同参与了这个巨大的项目。在测序技术不发达的情况下,科学家发表了人类基因组工作草图十多年。

“可以说,人类参考基因组是生命科学领域最重要的‘基础设施’之一,基于生物学和医学领域的许多突破性研究。”金鑫说。

然而,“千呼万唤”的工作草图仍然缺乏大量难以测量的片段,其准确性也受到时代条件的限制。因此,在接下来的20年里,这张图谱经历了几次重大的“升级”。

人类基因组序列草图于2003年4月15日正式公布。参考基因组序列(GRCh38)于2013年正式发布。2022年4月,第一个完整、无缝的人类基因组序列问世,标志着人类“生命天书”首次完全写成。

人类基因组计划和“曼哈顿原子弹计划”和“阿波罗计划”被称为三个科学计划,被称为生命科学领域的“月球计划”——人类基因组工作草图完成就像人类第一次登上月球,需要付出很多成就,但它仍然只是科学探索的起点而不是终点。

金欣说,人类参考基因组就像大树的主干,是一切后续研究的基础,但它并不完美,仍然有局限性。泛基因组就是其中之一,科学家们围绕这一主干开展了许多“添枝加叶”的工作。

扩大泛基因组样本。

人类参考基因组是人类遗传学中应用最广泛的资源。然而,它目前的结构是20多人基因的单倍线性组合,其中大部分来自欧洲人的个体提供了序列。

虽然世界上绝大多数人类的遗传物质是相同的,只有少数基因决定了个体差异,但相对单一的样本意味着人们仍然缺乏对创造差异的基因的洞察力,所以现有的人类参考基因组不能完全代表世界各地的人类。

此外,由于人类基因中存在结构变异和替代等位基因,人类参考基因组无法涵盖人类物种的遗传多样性。金鑫将人类参考基因组的局限性归纳为两个方面,一是完整性不足,二是代表性不足。2022年,完整无间隙基因组序列的诞生极大地改善了完整性不足的问题,但参考基因组的代表性并没有得到充分提高。

为了使基因测序具有全球代表性,人类泛基因组参考联盟应运而生。该组织的目的是建立高质量的人类参考基因组。目前,人类泛基因组参考联盟的目标是创建一个高质量、高完整性、高精度的基因组,基于350人的样本。这350人来自世界各地,可以代表95%以上的人类遗传多样性。

今年5月发布的新研究进展是该计划的阶段性成果。目前,研究人员将47个个体的遗传物质结合起来,为原参考人类基因组(GRCh38)添加了1.19亿碱基对和1115个基因重复。

泛基因组将样本扩展到来自世界各地的人类个体,具有更好的全球代表性,“与主要基于欧洲人类遗传物质的参考基因组相比。这项工作对于欧美白人以外的广大人群具有重要意义。”金鑫说。

更好地为人类健康服务。

与人类参考基因组相比,5月份新发布的泛基因组检测到的结构变异数量增加了104%,比以前翻了一番。这个数字不仅代表了巨大的数量,也意味着拯救更多生命的可能性。此外,目前的结果只是人类泛基因组研究的阶段性收获。如前所述,研究目标是对350人的遗传物质进行测序,但到目前为止只有47人完成。

2010年,6岁的美国男孩尼古拉斯·沃尔克成为世界上第一个被基因测序技术拯救的孩子。男孩患有严重的肠道感染,经过大约100次手术,但原因仍不确定。最后,通过基因测序,医生们发现沃尔克的疾病来自一种罕见的基因突变。沃尔克在接受脐带血细胞移植后终于康复了。

除沃尔克外,世界上还有许多基因技术治愈的病例,人类参考基因组是准确诊断这些病人的重要基础之一。泛基因组测量的结构变异不仅使人们对人类基因组遗传多样性的理解更加完整,而且使更多的患者有可能得到诊断和治疗。

加州大学圣迭戈分校的研究人员指出,基于这些结果,更容易确定促进生理特征或临床特征变异的遗传因素,并在此基础上造福更多的人。

“人类泛基因组的研究进展有助于促进全球医疗公平。泛基因组吸收了更多不发达地区人类个体的样本,这意味着它比参考基因组更适合研究和协助这些人的疾病。”金鑫说。

金欣还强调,泛基因组研究可以实现不同群体的遗传信息比较,这将使所有参与计划的人受益。

金鑫所在的深圳华大生命科学研究所与多位科学家共同发起了国际千人基因组计划,类似于泛基因组计划。其目标是在参考基因组的基础上创建一个更具代表性的全球人类基因组地图。

“中国是一个人口14亿的大国,中国人的遗传多样性非常丰富。中国学者还致力于建立更具代表性和多样性的基因组,为中国乃至世界的基因研究和医疗公平做出贡献。目前,中国科学界已发表了许多相关成果,预计近期将出现一系列重要成果。"金鑫透露。

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